Warburgs vreselijke Vivoryon-misser

Vivoryon Therapeutics NV is een Duits, aan de Euronext Amsterdam genoteerd biotechbedrijf dat in een klinische fase is met geneesmiddel Varoglutamstat tegen de ziekte van Alzheimer. De vooruitzichten waren positief.

In mei 2023 stond het aandeel op €20 en was Vivoryon een half miljard euro waard. In januari 2023 vond zakenbank Warburg het aandeel nog meer dan het dubbele waard: €41 per aandeel. Die optimistische toon werd stug volgehouden. Tot het misging en de koers instortte.

Op maandagochtend 4 maart 2024 moest Vivoryon (dat tot 2019 Probiodrug heette) onverwacht slechte resultaten bekendmaken van de Europese Fase 2b-testen voor Varoglutamstat. De neuropsychologische reeks proeven op bijna 260 Duitse, Deense en Nederlandse deelnemers met vroege cognitieve Alzheimer-stoornissen zoals geheugenverlies hadden een teleurstellend resultaat. De testresultaten toonden geen significante statistische verbetering bij patiënten die Varogutamstat gebruikten.  

Dezelfde dag viel de bijl op de beurs, zodanig dat Euronext de handel tijdelijk stillegde gezien de enorme volumes aan aangeboden aandelen van beleggers die hun verlies probeerden te beperken. Tevergeefs, het aandeel daalde van de slotkoers van vrijdag 1 maart, €8,40, naar een openingskoers van €0,57. De waarde van Vivoryon nam op een dag af van €219 miljoen naar nog geen €15 miljoen. Na een dieptepunt van €0,51 herstelde het aandeel naar €0,80 op maandag, met nog een gedecimeerde beurswaarde van €21 miljoen. 

Drie maanden eerder, bij de derdekwartaalcijfers, was CEO Frank Weber nog zeer positief en sprak over "significante vooruitgang" bij de klinische ontwikkelingen met Varoglutamstat. Hij sprak over "eventuele gesprekken met de FDA" na de uitslag. 

Deense biotechprofessor

De grootste aandeelhouders waren begin 2023 Claus Christiansen met 17%, gevolgd door T&W Holding met 10%, KKR met 9% en Danske Forskningsfond met 8%.

Claus Christiansen, een eminente Deense biotech-investeerder en voormalig medisch onderzoeker, kocht in oktober 2022 nog twee miljoen aandelen à €7,30. Die investering van €14,6 miljoen was op 1 maart jl nog €16,8 miljoen waard. Inmiddels hebben veel grootaandeelhouders, onder wie Chistiaansen, hun belang fors afgebouwd. Chistiaansen doet momenteel zijn laatste stukken van de hand tegen een fractie van de aankoopwaarde en bezit nog 6%. Bestuurder Michael Schaeffer verkocht op de dag van het onheil al zijn bijna 4.000 aandelen, tegen een gemiddelde koers van €2, opmerkelijk genoeg tegen een hogere koers dan alle andere handelstransacties op die dag.

De investering van onder anderen de Deense biotechmiljonair gaf vertrouwen en trok andere beleggers over de streep. In oktober 2022 haalde Vivoryon met een emissie nog tientallen miljoenen op, in 2023 nog eens €25 miljoen. Christiansen weigert nog commentaar te geven op zaken aangaande Vivoryon, laat hij weten.

Gigantische marktverwachting, maar veel missers

De marktverwachting voor Alzheimermedicijnen - naar schatting $26 miljard in 2029 - voedt de fantasie van beleggers. De ware tragiek van het mislukken van medicijnen is dat genezing en voorkoming van Alzheimer teruggeworpen zijn. Alzheimer is wereldwijd de 7e doodsoorzaak, met momenteel wereldwijd ruim 55 miljoen patiënten die eronder lijden, en hun verwanten vaak nog meer. En dit aantal door Alzheimer getroffenen zal naar verwachting oplopen tot 82 miljoen in 2030 en 138 miljoen in 2050, mede door het ontbreken van adequate medicijnen.

De kunst voor beleggers is juist om een link te leggen tussen de medisch en financieel potentieel. Beleggen in een biotechbedrijf dat afhankelijk is van het welslagen van één soort medicijn – ofschoon Vivoryon ook met kankerremmers experimenteert - lijkt op het inzetten op zwart of rood in een casino. 

Dat ging vaak genoeg fout, zoals recent nog met beoogd Alzheimer-medicijn Aduhelm van Biogen en eerder met beoogde Alzheimerremmers CNP520 van Novartis/Amgen, Verubecestat van Merck, Atabecestat van Janssen/Shionogi Pharma en Gantenerumab van Roche. Enkele daarvan waren zelfs al in Fase 3 beland, maar de bijwerkingen bleken te zwaar.

Hoe weeg je informatie?

Voor biotechbeleggers is het verkrijgen en vooral begrijpen van medisch-wetenschappelijke publicaties en waar mogelijk informatie van andere experts van belang. Sites als Alzheimer News en Alzheimer Nederland en Alzheimercentrum maar vooral Alzforum.org verschaffen interpretaties van wetenschappelijk onderzoek, maar gericht op de behandelaar en de patiënt, en niet voor beleggers. Bij Alzforum staat een samengevat exposé over Varoglutamstat.

Het originele onderzoek is toegankelijk via Google Scholar, zoals het informatieve artikel bij Wiley. Dat telt, in 2023, 187 onderzoeken waarin 141 geneesmiddelen voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer worden beoordeeld. Dan weet je als belegger in elk geval dat er genoeg concurrentie is bij het ontwikken van een Alzheimer-medicijn.

Dinant Bekkenkamp, teamleider wetenschappelijk onderzoek bij Alzheimer Nederland: “Wetenschappers worstelen nog met de ontwikkeling van medicijnen. Mislukkingen worden toegeschreven aan het stadium van de ziekte, zoals behandeling in een te laat stadium wanneer de schade al te groot is. Ook is de ziekte van Alzheimer mogelijk te verdelen in subvormen, waardoor je geneesmiddel slechts werkt voor een deel van de patiënten en het gemiddelde effect dus te klein is. Dan is er ook nog de bloed-hersenbarrière die normaal gesproken het brein beschermt tegen gifstoffen, maar er ook voor zorgt dat veel geneesmiddelen nauwelijks het brein bereiken.”

Er blijken niet één maar vijf verschillende types Alzheimer te bestaan, ontdekten Nederlandse wetenschappers samen met Europese collega's, die publiceerden in het vakblad Nature Aging. Betty Tijms, neuro-informaticus in het Amsterdam UMC, leidde het onderzoek en gaf uitleg voor NPOradio 1.

Warburg vond Vivoryon €41 waard

Bij financieel analisten is veelal ook te weinig medische marktkennis aanwezig, maar Warburg Research deed in januari 2023 een poging in een uitgebreid rapport met veel medische informatie over Vivoryon. De gang van zaken met de afgekeurde medicijnen van concurrenten werd verklaard vanuit andere medische principes voor de aanpak van Alzheimer, maar Vivoryon zou een betere benadering hebben. 

Om vervolgens optimisme ten toon te spreiden over Varoglutamstat van Vivoryon dat een “zeer bemoedigend veiligheidsprofiel” liet zien tijdens de eerste tussentijdse veiligheidsanalyse van de genoemde Europese studie, die dus echter uiteindelijk een beroerd resultaat had. De bron van de optimistische en uitgebreide medische informatie wordt niet genoemd, maar het rapport is door Vivoryon betaald.

Hierna volgt de poging van Warburg om vanuit de medische analyse tot een financieel scenario te komen: een ‘base case’ geprognotiseerde omzetverwachting door Warburg van het medicijn was gigantisch, van 2,5 miljard in 2028 tot €32 miljard in 2035. Hiervan zou Vivoryon 22% aan royalties ontvangen. Daar komt dan een stevig koopadvies uit met als koersdoel €41, terwijl het aandeel toen op ruim €11 noteerde.  

Gevraagd naar de volslagen onjuistheid van deze verwachtingen stelt de betrokken Duitse aandelenanalist Christian Ehmann dat het aandeel Vivoryon op het moment van publiceren begin 2023 ondergewaardeerd was gezien de kansen op de markt. Volgens deze onderzoeker is echter helder gesteld dat de slagingskans van Varoglutamstat gezien de Fase 2-test op 18% lag. 

Er is uitgegaan van een marktpenetratie van 30% in een gigantische markt, met een potentiële prijs voor het geneesmiddel dat geacht wordt ten minste even goed te zijn als de concurrerende geneesmiddelen, met een aanname van ten minste 30% marktpenetratie en een normale biotechmarge van ongeveer 50% per jaar.

Nog lange weg voor Alzheimermiddelen

In mei van 2023 werd bekend dat het Alzheimermedicijn Donanemab van Eli Lilly de Fase 3-testen met ongeveer 1.200 patiënten in een vroeg stadium van de ziekte van Alzheimer positief doorlopen had. Deelnemers die Donanemab kregen, gingen ongeveer 30% minder achteruit in denkvermogen dan de placebogroep, en 40% minder achteruit in algemeen dagelijks functioneren. Eerder dit jaar werd Lecanemab toegelaten tot de Amerikaanse markt door de FDA; het wacht op Europese goedkeuring. Het is onzeker of die er komt, want het eveneens door de FDA toegelaten Aduhelm (Aducanumab) van Biogen en  Eisai werd de toegang tot de Europese markt geweigerd. 

Dinant Bekkenkamp van Alzheimer Nederland vindt de toelating “groot nieuws in wetenschappelijk opzicht. Maar het heeft een remmende werking, biedt geen genezing. De achteruitgang gaat iets minder snel. Of de patiënt daar zelf iets van merkt, valt te betwijfelen. Artsen zijn er nog niet over uit of patiënten en hun omgeving dit kleine verschil zullen merken in het dagelijks leven.

 En er zijn risico’s op bijwerkingen zoals bloedingen in het brein, die gevaarlijk kunnen zijn. We moeten nog zien wat dit middel in de dagelijkse praktijk zal doen, temeer daar patiënten maandelijks naar het ziekenhuis moeten voor een infuus en die capaciteit gecreëerd moet worden. Bovendien zijn de medicijnen nog niet toegelaten in Europa en moeten er vervolgens nog vergoedingen worden vastgesteld.”

Er is nog een lange weg te gaan met Alzheimerremmers en de vraag is of Vivoryon in dat spel na het niet slagen voor de Europese test nog een rol heeft te spelen. Bekkenkamp antwoordt op deze vraag: “Dat ligt aan de complete uitkomst. Soms zien onderzoekers bijvoorbeeld een interessante subgroep die wel goed reageert op een medicijn. Dan zie je soms en vervolgonderzoek. Zuiver statistisch is het mislukken van een Fase 2b-klinisch onderzoek geen goed teken. In de meeste gevallen wordt het onderzoek na zo’n resultaat gestaakt.” 

Portemonnee bijna leeg

Intussen raakt het geld op bij Vivoryon.  De laatst gepubliceerde kaspositie (inclusief deposito’s) was €33 miljoen, op 30 september 2023. Gezien de bestedingen van eveneens €33 miljoen in de eerste negen maanden van 2023 zal de bodem van de geldkist in dit tempo binnen enkele maanden zijn bereikt. Het is onzeker of het bedrijf tot eind 2024 de salarissen van de werknemers en hoge onderzoekskosten kan ophoesten. 

De hoop van beleggers is intussen gevestigd op een nog lopend Amerikaans Fase 2-Viva-Mind-onderzoek naar Varoglutamstat. Om te zien of dit überhaupt nog een optie is voor Vivoryon, moeten beleggers wachten op de jaarcijfers die in de tweede helft van april verwacht worden. Zelfs Warburg gelooft er inmiddels niet meer in: “Het vooruitzicht is bleek”.